□ 中國醫(yī)藥報記者 落楠
“由國家食品藥品監(jiān)管總局委托中國醫(yī)藥包裝協(xié)會開展的‘藥包材變更研究項目’草稿已經(jīng)完成，在此我們想征求在座企業(yè)的意見，對草稿進行進一步完善?！痹诮沼诒本┱匍_的藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評審批討論會上，面對300余位來自制劑企業(yè)、藥包材企業(yè)及檢驗設(shè)備企業(yè)的參會代表，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會秘書長蔡弘說。
現(xiàn)在距CFDA發(fā)布《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》已近一年。隨著藥包材與藥用輔料審評審批制度與國際接軌，我國藥包材行業(yè)正在醞釀著新變局。與會的企業(yè)代表和專家普遍認為，在制劑企業(yè)的藥包材供應(yīng)商管理和藥審部門的審評審批中， “風險”已經(jīng)成為重要的評價因素。
制劑企業(yè)基于風險的取舍
“藥品生產(chǎn)企業(yè)成為藥品質(zhì)量主體責任的***負責人，制劑企業(yè)對選擇的包材負責，包材企業(yè)對申報材料的真實性負責，這是我們制定指南的一個基本原則。”在討論會上，蔡弘同時為包材企業(yè)預(yù)警，“關(guān)聯(lián)審評后，制劑企業(yè)對包材的選擇會更為嚴格。藥包材企業(yè)必須接受的現(xiàn)實是，如果包材產(chǎn)品存在較大的風險，達不到制劑企業(yè)的要求，極有可能面臨出局的風險?！?/p>
這或許并不是危言聳聽。蘇州百特醫(yī)療用品有限公司（以下簡稱百特）和西安楊森制藥有限公司（以下簡稱西安楊森）在介紹對藥包材變更及供應(yīng)商管理時，均表達了對藥包材“風險”的關(guān)注與控制。
來自百特醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)中心的王海濤博士展示了百特的藥包材相關(guān)變更風險評估流程。在涉及供應(yīng)商名稱、地址、包材原材料等近20種變更中，要進行6~19種不同項目的評估，而無論何種變更，質(zhì)量評估、風險評估和供應(yīng)商質(zhì)量評估都是必須進行的項目。具體到技術(shù)環(huán)節(jié)，以溶液袋膜聚丙烯變更為例，百特將從物理性能評估、功能性評估、無菌保證評估、化學評估、生物相容性評估和溶液相容性評估測試等方面，綜合分析包材變更對密閉性、析出成分等因素的影響，評價變更的風險。在整個評估的流程中，如果前序環(huán)節(jié)沒有足夠的數(shù)據(jù)支撐其有效性，百特將在后續(xù)環(huán)節(jié)進行大量研究，以驗證這種“不等效”對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及是否需要開發(fā)新工藝?！拔覀兯龅乃性u估工作，是為了確保包材變更對產(chǎn)品安全性沒有任何的不良影響?！蓖鹾偨Y(jié)道。
與百特類似，西安楊森在變更包材上也進行嚴格把關(guān)。西安楊森質(zhì)量認證部經(jīng)理張倩倩介紹，如果變更的等效性在評估、現(xiàn)場審核和其后的三批樣品驗證環(huán)節(jié)無法證明其等效性，則西安楊森可能會選擇新的供應(yīng)商。
藥審部門基于風險的審評
“可能有業(yè)內(nèi)同行認為，藥審部門在包材審評時是按照同一尺度進行，這是一種不正確的認識。”國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）蔣煜糾正，“CDE在審評時一直秉持風險控制的理念，在對包材產(chǎn)品質(zhì)量把控性進行風險分析的基礎(chǔ)上進行審評。”
蔣煜介紹，基于來源分析，判斷一種包材是否為高風險用途包材，主要看其用于制劑的給藥途徑，及包材的來源、使用和質(zhì)控經(jīng)驗。參考《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》，高風險藥包材一般包括用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材，新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，以及總局根據(jù)監(jiān)測數(shù)據(jù)特別要求監(jiān)管的藥包材。“直接接觸口鼻的制劑風險等級較高，目前認識不夠充分的包材風險等級也較高。”他歸納總結(jié)道。
“基于風險評估對藥包材開展技術(shù)審評的基本邏輯是，藥包材不僅要符合包材本身的質(zhì)量要求，還要符合制劑的質(zhì)量要求，審評的主線是以制劑為主選擇合適的包材，而不是以包材來匹配制劑，因為符合質(zhì)量要求的包材不一定符合制劑的要求。”蔣煜介紹，曾經(jīng)有某企業(yè)的人重組促血紅細胞生成素與預(yù)填充式注射器包裝系統(tǒng)不相容，導(dǎo)致使用者中純紅細胞再生障礙性貧血（PCRA）發(fā)生率增加?！爱a(chǎn)品上市多年后，企業(yè)替換穩(wěn)定劑，用聚山梨酯80替代人血清白蛋白，結(jié)果發(fā)生了PCRA增加的狀況。后來企業(yè)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，是由于聚山梨酯80從預(yù)填充式注射器的無涂層橡膠組分中浸出了少量的硫化劑，***終用含氟聚合物涂層組件替代橡膠組件來解決問題?！笔Y煜認為，這個極端案例說明了關(guān)聯(lián)審評的重要性，也說明了制劑企業(yè)必須對產(chǎn)品質(zhì)量負***責任。
包材企業(yè)的責任并未減輕
在關(guān)聯(lián)審評中，制劑企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量***責任人。但業(yè)內(nèi)普遍認為，這并不意味著包材企業(yè)的責任減輕，在配合企業(yè)研究、提高產(chǎn)品質(zhì)量方面，包材企業(yè)的角色不容缺位。
“關(guān)聯(lián)審評審批制度給制劑企業(yè)和包材企業(yè)創(chuàng)造了密切合作和技術(shù)交流的機會，從而更好地確保藥品質(zhì)量和用藥安全。在這個過程中，包材企業(yè)同樣要對制劑企業(yè)負責，管控好藥包材的變更，與制劑企業(yè)一道采取科學的評估手段，避免藥包材的變更給藥物帶來不良影響。”王海濤如此表示。
張倩倩的表述則更為直接而具體，“在確認變更實施方案時，如果供應(yīng)商進行研究并給制劑企業(yè)提供更多的信息，會便于制劑企業(yè)快速做出判斷，縮短變更評價的周期?！?/p>
而從審評部門的角度看，包材企業(yè)對制劑企業(yè)的研究進行輔助和支持同樣必不可少。“制劑CTD文件中要求制劑企業(yè)描述針對所選用包材進行的支持性研究，提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性，但如果沒有包材企業(yè)給制劑企業(yè)提供必要的信息作為支持，很多研究難以進行。”蔣煜解釋，“制劑企業(yè)很難找到開展工作的方向，可能會有大海撈針的感覺。”
另有業(yè)內(nèi)人士認為，關(guān)聯(lián)審評給了包材企業(yè)一個提升質(zhì)量的機會。一位業(yè)內(nèi)人士說：“現(xiàn)在很多包材企業(yè)覺得沒有需要變更的地方，但其實包材企業(yè)對以前用了什么材料、中間有沒有原材料變化沒有足夠的認識，正好借這次機會（關(guān)聯(lián)審評）補課。”
