數據可靠性作為GMP規范實施的基石之一，越來越受到監管部門和企業重視，它并不是新產物，而是隨著監管和行業發展成為了新的監管趨勢。數據可靠性涉及企業生產、質量、物料等等各部門，其中實驗室數據可靠性是歷來的重點之一。2018年國家藥監局GMP飛行檢查和跟蹤檢查公布的實驗室數據可靠性缺陷，具體如下：
一、實驗室管理不符合要求，部分數據不真實
（一）西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。
（二）部分檢驗設備不能滿足現有產品檢驗需要，紅外主機、HPLC主機硬盤損壞，數據無備份；GC配置偏低，未配置工作站，相應圖譜記錄時間不真實，顯示為“1909年”。
（三）實驗室發現空白但已簽名的原始檢驗記錄。
二、企業上次跟蹤檢查嚴重缺陷部分內容整改不到位
1.高效液相色譜儀工作站未實行三級權限管理，試驗人員均使用管理員賬號登錄進行操作；跟蹤審查日志未開啟；檢驗數據未進行備份；RH-FD-15平方真空冷凍干燥機參數控制系統未進行權限設置，進入機房人員均可隨意更改系統參數。
2.針對“成品檢驗和穩定性考察檢驗的電腦系統時間多次修改”，企業采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業對該缺陷發生的原因分析不到位，未對修改系統時間后檢查的穩定性考察數據進行對比分析風險評估，根據風險評估結果，采取相應的糾正預防措施進行糾正。
三、計算機化分析儀器未建立人員登錄、使用、授權、取消、變更的程序。未規定質量受權人（質量負責人）、QC室主任和操作人員權限。缺少手動積分、刪除數據、修改時間的控制措施。
四、數據管理不規范。計算機化系統人員不明確自己的職責和權限，無相應的使用和管理的培訓，沒有建立數據備份與恢復的操作規程，未定期對數據進行備份。原子吸收光譜儀計算機系統無審計追蹤功能，未使用密碼來控制系統登錄；Agilent1200高效液相色譜儀，原藥材含量測定的圖譜手動積分或者數據廢棄后操作人員沒有記錄過程，未經主管批準。
五、企業存在記錄不真實、選擇性使用電子數據等數據可靠性問題。
（一）企業擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產的24批次產品，相關批次批生產記錄及物料發放領用等記錄不真實。如：批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無相應記錄；對羥基苯甲酸乙酯物料進出臺賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前后不一致。
（二）高效液相色譜儀（設備編號：C60015）系統使用日志顯示，該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進行了七次進針操作，用于測定對羥基苯甲酸乙酯的有關物質項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結果與預期不符，檢驗員直接將該兩次結果遺棄而未進行調查。
（三）紅外分光光度計（設備編號：C60055）操作員具有清除數據的權限；原子吸收分光光度計（設備編號：C60046）實驗員具有刪除樣品的權限；Agilent高效液相色譜儀（編號：C60064）檢驗員具有包括數據刪除和系統配置的修改在內的“所有權限”。
六、數據可靠性不符合要求，關鍵記錄及數據未保存，生產及質量控制無法溯源，文件記錄不規范。
（一）20151001批解郁安神顆粒無批生產記錄及檢驗記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數據。
（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記臺賬）未進行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生產記錄中均存在遮蓋原始數據修改記錄的情況。
（三）未建立計算機化系統管理程序，未對計算機化系統驗證、關鍵數據管理、系統安全管理及清單管理等制定相關的管理規程。
（四）兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質量標準》（TS-QC-j001-02）規定的解郁安神浸膏檢測項目不同。
七、數據可靠性不符合要求，關鍵記錄存在信息不一致、未保存、無法溯源等情況。
（一）企業不保存《物料貨位卡》，在物料發放結束后銷毀，僅使用未受控的word電子文檔記錄；不保存生產車間設備使用日志。
（二）保胎靈（批號20150701）批生產記錄顯示批量為90萬片，但財務《記賬憑證》成本核算顯示該批次的批量為48萬片。
（三）采購自A公司的3批阿膠無供貨商隨貨同行單，且A公司自2015年以來對該企業開具的發票明細中無阿膠，企業相關批次阿膠采購情況不能溯源。
（四）實驗室高效液相色譜儀的《儀器使用日志》每天使用一張記錄頁，且每張記錄頁僅記錄1-2條儀器使用信息，剩余部分留空，記錄不連續，存在潛在修改的可能性。
（五）除批生產記錄、檢驗記錄外，其它的輔助記錄未受控發放；已作廢的文件無作廢標識。
八、數據可靠性問題。
（一）未能提供檢驗原始記錄。未能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗原始記錄；未能提供150601批白芍（用于保胎靈生產）和140401批白芍（用于保胎靈、女寶膠囊生產）的檢驗原始記錄；未能提供140401批和150701批阿膠（用于保胎靈、女寶膠囊生產）的檢驗原始記錄；未能提供131101批穿山龍（用于接骨續筋片生產）和150901批焦檳榔委托檢驗報告和委托檢驗合同。
（二）檢驗原始記錄中多次出現計算錯誤。續斷（批號：151001、150601、180401），計算公式中未代入稀釋倍數，含量測定結果比實際結果減少了10倍。菟絲子（批號：151001），計算公式中稀釋倍數代錯，含量測定結果比實際結果減少了10倍。桃仁（批號：150701），計算公式中稀釋倍數代錯，含量測定結果比實際結果增加了2.5倍，標準規定不得少于2.0%，原始記錄中錯誤計算結果為4.3%，代入正確稀釋倍數計算結果為1.7%，實際檢驗結果不合格。檢驗人員、復核人員、化學實驗室負責人均未能發現以上錯誤。
（三）計算機化系統人員權限設置不合理。化學實驗室電腦設立二級權限（管理員、分析員），用分析員帳號進入電腦，電腦中所有文件（包括檢驗原始數據文件）均可刪除，管理員可修改電腦系統時間。液相色譜儀軟件設立三級權限（管理員、分析員、操作員），分析員帳號未設立密碼，用分析員帳號進入色譜軟件系統不能修改檢驗方法和積分參數，用管理員（化驗室主任）帳號進入系統，可修改檢驗方法和積分參數，但現場發現管理員不熟悉修改積分參數相關要求。調查發現自2017年起，液相色譜儀軟件管理員為該化驗室主任，但該化驗室主任于2018年4月21日才由倉庫主任調任現化驗室主任。現場查閱170601批酸棗仁電子圖譜，調閱的電子圖譜未能復原原始檢驗記錄中的積分結果，積分參數經反復覆蓋并且未保存。
九、實驗室數據管理不規范。
（一）實驗室未按照企業制定的《實驗室原始數據的管理規定》對薄層色譜照片進行電子數據管理，僅由實驗員手機拍照后打印，原始電子照片未進行統一存儲和備份。
（二）實驗室大型精密儀器未達到三級權限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計算機windows系統登錄均未設置分級權限，實驗室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計算機管理員，采購部人員xxx為IR計算機管理員，且windows的刪除權限未被禁止，僅禁止了時間修改功能。實驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶進行儀器操作。
（三）HPLC（編號：JY-014）計算機中存在部分難以溯源文件，如存儲通道為G盤新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的進樣數據（包括氨基比林對照1、2，咖啡因，溶劑，樣1-2），提示為酚氨咖敏顆粒，但電子數據無樣品名稱、批號等信息，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告；如存儲通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”，其中有文件名為“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的數據，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告。
十、計算機化系統不符合要求。
（一）紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版，均未配備審計追蹤功能。
（二）高效液相色譜儀色譜工作站是N2000，版本號是4.0，無賬戶登錄和分級權限控制，電腦系統未禁止剪切、刪除、重命名等功能，系統時間亦未鎖定。
（三）電腦系統無QA人員登錄賬號。
十一、數據管理和文件記錄。
（一）液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發現有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統適用性試驗數據。企業整改未針對防止刪除數據問題再次發生采取預防措施。
（二）QC實驗室檢驗臺賬、取樣臺賬，QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本，儲存上述臺賬的電腦無權限管理設置。經現場核對，中藥材檢驗臺賬中部分批次檢驗結果項目為空白，檢驗臺賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺賬中的相應信息不一致。
十二、QC實驗室管理不符合要求
1.查看6批五維他口服溶液含量測定高效液相圖譜，檢測前未進行色譜條件與系統適用性實驗，檢測時對照品和樣品配制1份、進2針。
2.物料部分檢測項目委托鄂州市食品藥品檢驗檢測中心檢驗，但現場不能提供相關檢測報告。
3.高效液相色譜儀和紅外光譜儀電腦時間未鎖定，高效液相儀未進行計算機化系統驗證，紅外光譜儀電腦使用日志存在修改電腦時間現象。
參考文獻來源于：制藥微生物檢測
質量控制部
2019年06.03
