中國藥科大學(xué)藥學(xué)院副院長 尹莉芳
2015年以來，作為藥品審評審批制改革的核心任務(wù)，藥品審評審批工作改革取得了重大進(jìn)展。藥品審評審批工作的理念和具體審評工作流程都進(jìn)行了重大調(diào)整。藥品審評審批工作中鼓勵創(chuàng)新、突出申請人和上市許可持有人責(zé)任主體地位、優(yōu)化審評審批程序、問題和風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向、加快“好藥新藥”上市的特征愈發(fā)明顯。新修訂《藥品管理法》和《疫苗管理法》后，為進(jìn)一步固化改革成果、依法建立科學(xué)、嚴(yán)格的藥品監(jiān)督管理制度、進(jìn)一步推進(jìn)藥品審評審批改革向縱深推進(jìn)，《藥品注冊管理辦法》的修訂工作業(yè)界矚目。
2019年9月，10月和12月國家藥品監(jiān)督管理局相繼3次《藥品注冊管理辦法（修訂草案征求意見稿）》，向社會公開征求意見，加之之前幾次征求意見的版本，一共公開征求意見6次之多。可見此次《藥品注冊管理辦法》修訂工作的艱巨和復(fù)雜，同時(shí)也體現(xiàn)了新的國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對此項(xiàng)工作的重視，尤其對此次修訂工作可能對公眾用藥可及和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展影響的高度重視。
2020年3月30日《藥品注冊管理辦法》正式發(fā)布，并于7月1日實(shí)施。新修訂《藥品注冊管理辦法》***終分為十章一百二十六條，與現(xiàn)行《辦法》相比，此次修訂突出藥品注冊管理功能，進(jìn)一步構(gòu)建完善審評審批框架體系，進(jìn)一步明確藥品、注冊、核查、檢驗(yàn)環(huán)節(jié)以及注冊申請人（上市許可持有人）等各部門、各參與主體的職責(zé)以及權(quán)利義務(wù)。同時(shí)，與上一版《辦法》相比，此版《藥品注冊管理辦法》對審評審批中涉及的具體技術(shù)要求不再寫入《辦法》正文，改由在指導(dǎo)原則等配套文件中體現(xiàn)，這一改變，使整個藥品注冊管理的制度框架和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系體現(xiàn)出了更強(qiáng)的穩(wěn)定性和靈活性。
從新藥研發(fā)和申報(bào)的角度來看，新修訂《藥品注冊管理辦法》體現(xiàn)了以下特點(diǎn)：
一、落實(shí)新制修訂法律的要求
將新制修訂的《藥品管理法》、《中華人民共和國中醫(yī)藥法》和《中華人民共和國疫苗管理法》納入總則，全面落實(shí)法律要求并細(xì)化。
根據(jù)新修訂的《藥品管理法》，藥品上市許可持有人制度在全國范圍內(nèi)全面推行。《辦法》將申請人資質(zhì)放寬為能夠承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)。持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可被列入審批類變更，需要以補(bǔ)充申請的方式進(jìn)行申報(bào)，經(jīng)批準(zhǔn)后可以實(shí)施。
藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)下第二十二條新增對疫苗臨床試驗(yàn)開展機(jī)構(gòu)的要求，應(yīng)當(dāng)由符合藥監(jiān)局和衛(wèi)健委規(guī)定條件的三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者省級以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實(shí)施或者組織實(shí)施。重構(gòu)疫苗監(jiān)管體系，嚴(yán)格疫苗風(fēng)險(xiǎn)管控。
二、明確各級監(jiān)管部門的職責(zé)
國家藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品注冊管理工作，負(fù)責(zé)建立藥品注冊管理工作體系和制度，制定管理規(guī)范，組織藥品注冊審評審批以及監(jiān)督管理工作。其中國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)申請、藥品上市許可申請、補(bǔ)充申請和境外生產(chǎn)藥品再注冊申請等的審評。
地方藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)行政區(qū)域內(nèi)境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申請的受理、審查和審批，藥品上市后變更的備案、報(bào)告事項(xiàng)管理等。
這一改變，也是對新一輪藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)改革以后，對省級藥品監(jiān)督管理部門的注冊管理職責(zé)進(jìn)一步進(jìn)行的細(xì)化和補(bǔ)充，進(jìn)一步加強(qiáng)了藥品的研發(fā)監(jiān)管力量，將對藥品研究質(zhì)量的提高和藥品研究環(huán)節(jié)秩序的進(jìn)一步規(guī)范起到積極促進(jìn)作用。
三、優(yōu)化審評審批流程
做好藥品注冊審評檢查與檢驗(yàn)各環(huán)節(jié)銜接，提高注冊時(shí)間的可預(yù)期性，減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)。
１．明確各項(xiàng)工作時(shí)限
對于藥品注冊審評，注冊核查申請，審批類變更補(bǔ)充申請，再注冊審查審批等設(shè)置了工作時(shí)限。藥品上市許可申請審評時(shí)限設(shè)置為二百日，在審評時(shí)限屆滿四十日前可完成核查工作，行政審批決定應(yīng)當(dāng)在二十日內(nèi)作出。明確了各項(xiàng)工作啟動和完成的時(shí)間點(diǎn)，提高審評審批效率。
２．優(yōu)化核查和檢驗(yàn)程序
藥品核查中心可以協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門同步實(shí)施上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。
申請人已完成藥學(xué)研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后，可以在藥品注冊申請受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出藥品注冊檢驗(yàn)。
對藥品注冊檢驗(yàn)程序的調(diào)整情況來看，將有利于創(chuàng)新藥在提交注冊申請之前與檢驗(yàn)部門共同對相應(yīng)的質(zhì)量項(xiàng)目、技術(shù)指標(biāo)、檢驗(yàn)方法進(jìn)行溝通，初步確認(rèn)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。但藥品注冊申請人也不應(yīng)認(rèn)為，注冊檢驗(yàn)的前置將解決藥品注冊過程中的所有問題，在提交注冊申請進(jìn)入藥品審評環(huán)節(jié)后，藥品審評人員如發(fā)現(xiàn)需要通過檢驗(yàn)確定的問題，還是有可能發(fā)起補(bǔ)充檢驗(yàn)的通知。注冊檢查核查中，如果發(fā)現(xiàn)問題需要檢驗(yàn)的，也有可能發(fā)起抽樣和檢驗(yàn)。因此，申請人保證申報(bào)資料的真實(shí)、規(guī)范、系統(tǒng)對后續(xù)減少發(fā)補(bǔ)十分有益。
四、鼓勵創(chuàng)新
增加“藥品加快上市注冊程序”章節(jié)，支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新。啟用突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序，設(shè)立審評四個加快通道。對于各個項(xiàng)下符合條件的藥物按規(guī)定給予藥品審評中心交流指導(dǎo)，上市后提交補(bǔ)充申請和縮短審評時(shí)限等不同的政策支持，加快上市注冊。
該四個通道的引入，進(jìn)一步和國際***做法接軌，同時(shí)也有利于對創(chuàng)新藥企業(yè)關(guān)注的優(yōu)先審評審批制度進(jìn)一步進(jìn)行完善。同時(shí)，也給“附條件批準(zhǔn)”上市提供了制度依據(jù)，有利于臨床急需藥品的加快上市，有利建立“附條件批準(zhǔn)”的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和評價(jià)尺度。
五、強(qiáng)化藥品全生命周期監(jiān)管
新《辦法》對藥物上市注冊的臨床試驗(yàn)部分內(nèi)容做出了更改。藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在具備相應(yīng)條件并按規(guī)定備案的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展，化學(xué)仿制藥生物等效性研究應(yīng)當(dāng)報(bào)國家局藥品審評中心備案。
藥品上市后的各項(xiàng)變更設(shè)置為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更，對各項(xiàng)變更的納入范圍，實(shí)施程序都做出了解釋說明。明確藥品再注冊的審批部門和條件。強(qiáng)調(diào)了持有人在臨床試驗(yàn)，上市注冊和上市后管理等全藥品周期中的需要承擔(dān)的責(zé)任。
國家藥品監(jiān)督管理局建立藥品安全信用管理制度，對有不良信用記錄的機(jī)構(gòu)，增加監(jiān)督檢查頻次，并可以按照國家規(guī)定實(shí)施聯(lián)合懲戒。依法向社會公布批準(zhǔn)上市藥品的審評結(jié)論和依據(jù)，以及監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，接受社會監(jiān)督。
這些調(diào)整，一是更充分的考慮到了上市后變更的客觀情況，預(yù)計(jì)國家局后期的變更指導(dǎo)原則將會對藥品的上市后變更按照對質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行劃分，將進(jìn)一步明確應(yīng)該報(bào)國家藥審中心審批后實(shí)施的變更事項(xiàng)、須經(jīng)省局備案后的變更事項(xiàng)和企業(yè)自行驗(yàn)證后實(shí)施的變更事項(xiàng)。這一做法，既體現(xiàn)了兩法關(guān)于變更管理的立法精神和國務(wù)院放管服的要求，也進(jìn)一步突出了藥品上市許可持有人對核準(zhǔn)的進(jìn)行工藝變更管理的主體地位，也對藥品上市許可持有人質(zhì)量管理能力提出了更高的要求。
六、與國際通行規(guī)則接軌
國家藥監(jiān)局成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）管理委員會成員，對于使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持的藥品注冊申請，其來源、研究機(jī)構(gòu)或者實(shí)驗(yàn)室條件、質(zhì)量體系要求及其他管理?xiàng)l件等應(yīng)當(dāng)符合國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會通行原則，并符合我國藥品注冊管理的相關(guān)要求。
新修訂《藥品注冊管理辦法》優(yōu)化了審評審批程序，建立以審評為主導(dǎo)，檢驗(yàn)、核查、監(jiān)測與評價(jià)等為支撐的藥品注冊管理體系，提高審評審批效率，減小企業(yè)壓力。推進(jìn)簡政放權(quán)、放管結(jié)合、優(yōu)化服務(wù)，以公開、公平、公正為原則，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，鼓勵企業(yè)藥品研制機(jī)構(gòu)研究和創(chuàng)制新藥，積極推動仿制藥發(fā)展。在加快新藥好藥上市注冊的同時(shí)，各部門協(xié)調(diào)合作提升對藥品研制和上市后全生命周期的監(jiān)管能力，形成職責(zé)明確、流程清晰、運(yùn)行規(guī)范的監(jiān)督管理體系。
